船队于永乐十一年（1413年）出发，使团中包括官员868人，兵26800人，指挥93人，都指挥2人，书手140人，百户430人，户部郎中1人，阴阳官1人，教谕1人，舍人2人，医官医士180人，正使太监7人，监丞5人，少监10人，内官内使53人其中包括翻译官马欢，陕西西安羊市大街清真寺掌教哈三，指挥唐敬、王衡、林子宣、胡俊、哈同等。
郑和先到占城，奉帝命赐占城王冠带。到苏门答剌时，苏干剌刚刚弑君篡位，明朝方面认为他是“伪王”，他则恼怒明廷不赏赐自己，遂率大军截杀郑和船队。郑和率明军以及当地部队奋战并获胜，追击到喃渤利国，生擒了苏干剌。（费信称郑和是奉明成祖消灭苏干剌，恐误）船队还曾在三宝垄休整一个月，期间郑和、费信常在当地华人回教堂祈祷。郑和命哈芝黄达京掌管占婆华人回教徒。此后，船队首次绕过阿拉伯半岛，航行东非麻林迪（肯尼亚）。
永乐十三年七月初八（1415年8月12日），郑和船队回国。九月，郑和等人献俘于北京，明廷诛杀苏干剌，赏赐立功将士。同年十一月，麻林国等国使者向明廷进献“麒麟”等兽。（此前，榜葛剌特使也于永乐十二年（1414年）进献“麒麟”。）此“麒麟”被认为可能是长颈鹿，显示出郑和使团首次对东非沿岸国家所进行的访问取得了圆满的成功。次年，成祖御制碑文，树立“天妃宫碑”以示对天妃庇佑下西洋船队的感谢。
第五次下西洋
永乐十四年十二月十日（1416年12月28日），明成祖命郑和等人护送古里、爪哇、满剌加、占城、锡兰山、木骨都束、溜山、喃渤里、卜剌哇、苏门答剌、麻林、剌撒、忽鲁谟斯、柯枝、南巫里、沙里湾泥、彭亨各国使者及旧港宣慰使归国。
据署名蒲和日所立的“郑和行香碑”，永乐十五年五月十六日（1417年5月31日），郑和在泉州行香。同年秋后，郑和率船队出发，随行有僧人慧信，将领朱真、唐敬等。郑和奉命在柯枝诏赐国王印诰，封国中大山为镇国山，并立碑铭文。忽鲁谟斯进贡狮子、金钱豹、西马；阿丹国进贡“麒麟”；祖法尔进贡长角马；木骨都束进贡花福鹿、狮子；卜剌哇进贡千里骆驼、鸵鸡；爪哇、古里进贡麾里羔兽。郑和船队约在永乐十七年（1419年）七月回国，当年七月十七日（1419年8月8日），朱棣下诏，按等级对下西洋将士进行赏赐。
第六次下西洋
永乐十九年正月三十日（1421年3月3日），明成祖命令郑和送十六国使臣回国。为赶东北季风，郑和率船队很快出发，到达国家及地区有占城、暹罗、忽鲁谟斯、阿丹、祖法儿、刺撒、卜剌哇、木骨都束、竹步（今索马里朱巴河）、麻林、古里、柯枝、加异勒、锡兰山、溜山、南巫里、苏门答剌、阿鲁、满刺加、甘巴里、幔八萨（今肯尼亚的蒙巴萨）。永乐二十年八月十八日（1422年9月3日）郑和船队回国，随船来访的有暹罗、苏门答剌和阿丹等国使节。
暂停期
永乐二十二年（1424年）正月，明成祖命郑和前往旧港赐施进卿之子施济孙官印和官服，令他接替已故父亲的位置。同年七月，明成祖去世。仁宗朱高炽闻讯后即位，随即调整了其父的扩张政策，对内采取措施减轻民困，对外进行战略收缩。在永乐二十二年（1424年）八月的即位诏书中，明仁宗宣布停止下西洋。《明史》称，郑和是在返航后方才得知成祖去世，本次出航也是《明史》记载的郑和第六次下西洋；另说郑和未及成行，成祖即已去世，郑和的使命被改交他人。
洪熙元年（1425年）二月，郑和被任命为南京守备，率下西洋的明军镇守南京。[99]
第七次下西洋
宣德五年六月九日（1430年6月29日），明宣宗朱瞻基命郑和出使西洋忽鲁磨斯、锡兰山、古里、满剌加、柯枝、卜剌哇、木骨都束、喃渤利、蘇门答剌、剌撒、溜山、阿鲁、甘巴里、阿丹、佐法儿、竹步、加异勒等二十国及旧港宣慰司，（据《天方至圣实录》等书，七月二十七日（8月15日），宣宗还曾就制造舟船等事下诏。随行有太监王景弘、李兴、朱良、杨真，右少保洪保等人。第七次下西洋人数，根据明代祝允明《前闻记·下西洋》记载，有官校、旗军、火长、舵工、班碇手、通事、办事、书弄手、医士、铁锚搭材等匠、水手、民梢等共27550人。
宣德六年二月七日（1431年3月20日），明宣宗因获悉满剌加国王欲亲自前来朝贡、但被暹罗阻碍，故令郑和向暹罗国王传达敕谕，要求暹罗与邻为善。二月二十六日（4月8日），郑和船队抵达福建长乐港，在长乐停留约半年，在此期间，郑和曾率领兴平