厦门、浙东兵败后，道光帝又派吏部尚书奕经为扬威将军赴浙，并陆续调集兵勇以备反击。1842年3月，奕经以兵力已足，决定水陆同时反击，企图一举收复宁波、镇海、定海。3月10日夜，清军对宁波、镇海分别发起反击，接战均不利，纷纷撤回原驻地。进攻定海因风潮不顺而延期。3月15日驻宁波英军乘势反攻慈溪（今慈城镇）和城西大宝山等地，清军大败，退守曹娥江以西。道光帝见久经准备的浙东反攻又告失败，遂调盛京将军耆英赶赴江南，准备与英军媾和（见浙东之战）。
英国政府认为《穿鼻草约》所获权益太少，撤换义律，改派璞鼎查来华为全权代表，扩大侵略。1841年8月27日，英军再次北上，攻陷鼓浪屿、厦门、定海、镇海（今宁波）及乍浦（浙江平湖）。其中定海是第二次被攻破，总兵葛云飞及四千将士战死，英军也损失惨重。
1841年9月30日至次年（1842年）3月11日，英军分遣舰队还多次对台湾进行侵犯。由于守军准备充分，战术巧妙，取得了整个战争中罕见的胜利，仅俘获英军就有182人（见台湾抗英斗争）。
1842年5月，英军放弃宁波，集中兵力北犯。18日，攻陷浙江平湖乍浦镇。英军6月16日发起吴淞之战，江南提督陈化成率军坚守西炮台，两江.总督牛鉴欲求和，下令撤退被拒。牛鉴逃走，东炮台被攻陷，陈化成与部下死守西炮台，孤军作战，直至战死。[17-18]吴淞的失利，使英军军舰开入长江。镇江驻防副都统海龄自闻乍浦、吴淞不守，认为汉人通敌，纵兵杀害汉人。此后，英援军相继到达长江口外，璞鼎查不理耆英等人的乞和照会，英海陆军溯长江上犯，准备切断中国内陆交通大动脉京杭大运河（镇江段）并巩固吴淞之战后封堵长江出海口的战果。
1842年7月21日，英军使用1.2万余人，76艘战舰，炮724门击败镇江城外绿营守军，越城而入，与1500蒙古八旗兵巷战，英军死185人，清军全军覆没，海龄自杀。全城惨遭焚掠，废墟一片。恩格斯在《英人对华的新远征》一文中，高度赞扬了镇江守军英勇抵抗侵略的英雄气概：“驻防旗兵殊死奋战，直到最后一人……如果这些侵略者到处都遭到同样的抵抗，他们绝对到不了南京。”[19-20]镇江对岸的扬州绅商，惶恐万状，向英军交纳五十万两赎城费，免收军事占领。英军直逼南京，清廷处于不利位置。
1842年8月4日，英舰进逼南京下关江面，随后英军从南京燕子矶登陆，察看地形，扬言进攻南京城。在英军坚船利炮的威慑之下，清朝钦差大臣耆英、伊里布和两江.总督牛鉴，妥协退让，委曲求全，被迫在静海寺、上江考棚等处与英军议和。在谈判期间，由于英军的恶行引发了地方性的靖江保卫战，侵略者死伤13人后败退（从台湾、靖江之战看来，当今记载的英军伤亡数字不无可疑之处）。
1842年，清政府被迫在南京的静海寺与英国政府议约，双方共在寺内议约四次。1842年8月29日，在英军旗舰“汗华”（亦译康华丽）号上，中国清政府全部接受了英国提出的议和条款，耆英与璞鼎查签订中国近代史上第一个不平等条约中英《南京条约》。
鸦片战争以中国失败并赔款割地告终。中英双方签订了中国历史上第一个丧权辱国不平等条约《南京条约》。中国开始向外国割地、赔款、商定关税，严重危害中国主权，开始沦为半殖民地半封建社会，丧失独立自主的地位，并促进了小农经济的解体。同时，鸦片战争也揭开了近代中国人民反抗外来侵略的历史新篇章。