第一次下西洋
永乐三年六月十五日（1405年7月11日），郑和第一次受命下西洋。途经麻喏八歇国时，该国东西二王交战，西王误杀郑和船队登岸人员。事件发生后，西王派使者谢罪。郑和鉴于西王请罪受罚，对该事件予以克制。
在三佛齐旧港，郑和招谕当地海盗陈祖义，陈祖义诈降，图谋袭击郑和船队。郑和击败了他，杀敌五千余人，烧毁敌船十艘，俘获敌船七艘，生擒陈祖义等三人。其后，郑和任命广东华侨施进卿为旧港之主。
永乐五年九月十三日（1407年10月13日），郑和船队携诸国使者、押陈祖义等俘虏还朝。明成祖下令斩杀了陈祖义等三人，又宽恕了谢罪的西王，并对郑和此行感到满意，赏赐了旧港之战的有功将士；又因郑和称航海期间天妃多有感应，遣朱焯加以祭告。
麻喏八歇国（Majapahit）是一个存在于1293年至1478年的封建国家，统治了印度尼西亚的大部分地区。麻喏八歇国的建立者是罗登·韦查耶。
在郑和的航海活动中，麻喏八歇国是一个重要的目的地。1405年，郑和率领明朝船队到达爪哇岛，麻喏八歇国的东王和西王正在进行内战。郑和的船队在岛上遇到麻烦，部分船员被误认为是来援助东王的，结果被西王的军队杀害。这一事件引发了郑和船队的愤怒，但最终郑和选择和平解决此事，与麻喏八歇国保持了友好关系。
此外，麻喏八歇国在1511年曾与葡萄牙人交战，但最终被葡萄牙人击退。
第二次下西洋
郑和回国后，立即进行第二次远航准备，这次远航的主要是送外国使节回国，规模较小。郑和船队在永乐五年（1407年）奉命出发，访问了占城（今越南中南部）、暹罗（今泰国）、爪哇和苏门答剌北部，然后再一次驶往印度洋，以柯枝和古里为目的地。明朝使节们正式册封古里王，并在古里刻石立碑以纪念这一盛事。这次的回国途中有一部分船队访问了暹罗和爪哇。到锡兰时，郑和船队向有关佛寺布施了金、银、丝绢、香油等。
永乐七年二月初一（1409年2月15日），郑和、王景弘立《布施锡兰山佛寺碑》，记述了所施之物。此碑现存科伦坡博物馆。永乐七年（1409年）夏，郑和船队还朝。
这次下西洋，《明实录》及《明史》均未记载，上述永乐五年至七年的出访时间系据《天妃之神灵应记》学界就此仍存有争议。
第三次下西洋
永乐七年九月（1409年10月），成祖命正使太监郑和、副使王景弘、候显率领官兵二万七千余人，驾驶海舶四十八艘，从太仓刘家港启航，敕使占城，宾童龙，真腊，暹罗，假里马丁，交阑山，爪哇，重迦罗，吉里闷地，古里，满剌加，彭亨，东西竺，龙牙迦邈，淡洋，苏门答剌，花面，龙涎屿，翠兰屿，阿鲁，锡兰，小葛兰，柯枝，榜葛剌，卜剌哇，竹步，木骨都束，苏禄等国。费信、马欢等人会同前往。
满剌加当时是暹罗属地，正使郑和奉成祖命招敕，赐给当地酋长双台银印，冠带袍服，树碑并建立满剌加国，暹罗自此不敢侵扰满剌加。满剌加国王感念明朝的帮助，后曾于永乐十三年（1415年）亲赴明帝国朝觐。满剌加九洲山盛产沉香，黄熟香；郑和等差官兵入山采香，得直径八九尺，长八九丈的标本6株。
郑和访问锡兰山国时，锡兰山国王亚烈苦奈儿“负固不恭，谋害舟师”，被郑和觉察，离开锡兰山前往他国。回程时再次访问锡兰山国，亚烈苦奈儿诱骗郑和到国中，发兵五万围攻郑和船队，又伐木阻断郑和归路。郑和趁敌军倾巢而出，国中空虚，带领随从二千官兵，趁夜突袭亚烈苦奈儿王城，破城而入，生擒亚烈苦奈儿并家属。
永乐九年（1411年）六月，郑和船队还朝。成祖赦免了亚烈苦奈儿，下诏另择贤君，进一步提高了明帝国在东南亚的威信。对于下西洋将士，成祖下令在太仓宴请犒劳。此次航行，《明史》及《明实录》均作永乐六年（1408年）九月成祖派遣郑和等出发，且《明史》将此作为郑和第二次下西洋。一说，《布施锡兰山佛寺碑》是在这次航行中树立的。
第四次下南洋
永乐十年（14